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【有机】青岛大学梁帅课题组J Org Chem:Mn(OAc

来源:顺博体育网址 作者:顺博体育电竞           发布日期:2022-08-19 09:28:23     |     浏览次数:7

  芳基磺酸和磺酸盐在有机合成、材料科学、精细化工、天然产物及药物化学等领域中有着重要的研究与应用价值。通过芳烃亲电取代(S E Ar)的直接磺化是合成芳基磺酸最常用的方法,但是这种策略需使用腐蚀性或刺激性S(VI)磺化剂如浓硫酸、三氧化硫或氯磺酸,这些磺化试剂会导致反应条件苛刻、位置选择性差、官能团容忍性低以及产生废酸等缺点。近日,该方法可在温和条件下进行,以焦亚硫酸钾(K 2 S 2 O 5 )作为绿色磺化试剂,能够以较高收率将多种(杂)芳烃成功转化为所需的磺酸或磺酸盐。机理研究表明,该反应经历了SO 3- 自由基参与的均裂芳烃取代(HAS)历程。相关研究成果以全文发表于J. Org. Chem.(DOI: 10.1021/acs.joc.2c00321)。

  Mn(OAc)3·2H2O-HFIP氧化体系促进的自由基芳烃磺化反应研究

  磺酸作为最基本的磺酰类化合物,其可高效转化为磺酰卤、磺胺及砜等衍生物,因而磺化反应(Sulfonation)是在分子内引入磺酰基结构(-SO 2 -)的最通用合成方法。为解决传统磺化方法反应条件苛刻、官能团容忍性低及选择性较差等问题,开发一种使用温和磺化试剂、具有较高选择性的新型磺化反应是一项重要的科学问题。2019年,Cornella等发现,在吡喃鎓盐的促进下,磺酰胺能够在温和条件下转化为对应的芳基磺酸。2020年,姜雪峰课题组报导了一例过渡金属钯催化的卤代芳烃间接磺化反应。尽管这两例报道具有良好的选择性和官能团容忍性,但其需使用预官能化底物。目前仍然缺乏一种从简单芳烃出发,以绿色、廉价的SO 2 替代物为磺化试剂的直接芳烃磺化新方法。

  经过对溶剂、氧化剂、磺化试剂、添加剂等条件的系统筛选,得到了以4当量K 2 S 2 O5为磺化试剂、6当量Mn(OAc)3·2H2O为氧化剂、HFIP作为反应溶剂下的最优反应条件,可以98%的转化率以及86%的分离产率得到目标产物1-萘磺酸。

  首先考察了一系列无偏芳烃底物(unbiased arene)。除了萘之外,1-乙基萘、2-甲基萘、菲、苊和芴等均能以良好的收率制备得到对应的磺酸3b-3f。与传统亲电磺化的文献报道类似,因缺乏有效的定位基团,对无偏芳烃的磺化主要得到含有不同位置异构体的混合物。值得注意的是,作者观察到苯系物或缺电子芳烃在该反应条件下不发生磺化,这提供了一种在复杂分子中选择性磺化的可能性。

  尽管萘胺和萘酚本身无法完成有效转化,但是一系列带有保护基团的萘胺和萘酚衍生物均能以较高的收率和良好的位置选择性制备得到对应的磺酸或磺酸盐产物。作者发现,该反应条件对pH敏感的硅基保护基团DPTBS具有良好的耐受性。因而,该方法可以作为传统亲电磺化的一种有效替代,对含有酸性敏感保护基团的底物进行直接磺化。

  (苯并)噻吩、(苯并)呋喃以及吲哚衍生物均能以良好的收率和选择性制备得到目标产物。有趣的是,苯并噻吩的亲电取代反应通常发生于β位,而在该反应中,作者以90%的收率和良好的选择性制备得到了α-位的苯并噻吩磺化产物。

  为了证明这一合成方法的实用性,作者对苯并噻吩磺酸产物进行了衍生化,成功制备了两种磺胺6a和6b。

  其中磺胺6b是一种非碱性fXa抑制剂的关键中间体,该方法不需要使用易燃的t-BuLi,具有刺激性气味的SO 2 气体以及苛刻的反应条件,与文献报道的合成方法相比具有明显的优势。此外,该方法可以顺利进行放大合成。

  作者设计了一系列实验以研究反应机理。首先,通过与传统亲电磺化的反应活性与位置选择性的比较,排除了该反应经历亲电取代历程的可能性。随后,自由基抑制及捕获实验结果表明了SO 3- 自由基可能作为核心中间体参与了反应历程。此外,同位素标记实验与竞争性磺化实验结果证明C-H键的断裂不是反应的决速步骤,并且排除了可逆磺化机制的可能。最后,在体系中加入多种常用有机或无机配体能够抑制反应进行。这一特殊的配体效应表明焦亚硫酸根可能与锰发生配位,从而实现从焦亚硫酸根到锰的内球电子转移(inner-sphere electron transfer)。

  首先,OAc-和S 2 O 52 -之间进行配体交换生成中间体A,随后发生电子转移释放SO 3 -自由基。HFIP可稳定SO 3 -自由基,直到其被芳烃捕获生成芳基中间体B。B被Mn 3+ 进一步氧化并脱去一个质子得到目标产物。整个反应过程可被认为是一种SO 3- 自由基参与的HAS型反应。

  青岛大学梁帅课题组开发了一种以K 2 S 2 O 5 为温和磺化试剂的新型自由基磺化反应,可在温和条件下制备一系列芳基磺酸或磺酸盐。与传统的亲电磺化方法相比,该方法具有反应条件温和、官能团容忍性好、良好的选择性以及不产生废酸等优点。机理研究证实了该反应经历了SO 3 -自由基参与的HAS历程。论文第一作者为2020级研究生韩秉序。该工作受到了山东省自然科学基金(ZR2020QB010)和青岛市博士后应用研究项目的资助。

  梁帅,博士,助理教授,2018年毕业于德国法兰克福大学。2019年以青年卓越人才身份入职青岛大学药学院。主要从事C-S键构筑的合成方法学及应用研究。在ChemSusChem、Adv. Synth. Cat.、Chem. -Eur. J等期刊发表论文20余篇。

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